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《Nature》子刊:严重影响儿童脑功能的基因突变
来源:宁波艾捷康宁生物科技有限公司  发表时间:2018-8-24 15:00:27  点击:574 次

脑回肥厚(pachygyria)是大脑和神经系统发育过程中脑细胞异常运动导致的病症。研究人员通过研究三个家族的基因测序结果,发现患有脑回肥厚的儿童源于父母双方的2个CTNNA2拷贝都携带一个突变。这种突变导致了CTNNA2的彻底丢失,影响了发育中的大脑的神经细胞从起源部位迁移到新皮层(该过程被称为神经迁移)。

众所周知,新皮层掌控语言、意识、感觉和其他重要功能,神经元迁移是一个高度复杂的过程,许多细胞内信号通路参与介导。这项研究找到了干扰患病儿童新皮层发育的关键通路。

“我们发现α-N-连环蛋白突变导致脑回肥厚是理解神经元发育调控的关键步骤,”这篇《Nature Genetics》文章一作、西奈山研究所的Schaffer说。

具体而言,在健康大脑中,CTNNA2与肌动蛋白结合,帮助神经元进入大脑皮层正确位置。它们的结合抑制了ARP2/3蛋白与肌动蛋白结合。当CTNNA2由于基因突变而缺失时,ARP2/3蛋白与肌动蛋白过量结合,破坏神经细胞分支和迁徙所需机制。具体地说,ARP2/3蛋白过分活跃会导致过多分支,损害神经元生长和稳定性。研究指出,未来或可通过CRISPR-Cas9等技术靶向进行基因治疗。

肌动蛋白协调监管对神经元在大脑中的定位至关重要(细胞骨架微丝和微管不仅能赋予细胞结构,还负责分子运输、细胞分裂和细胞信号。)肌动蛋白细胞骨架的分子水平调节目前尚不完全清楚,Schaffer等人的这项研究有助于弥补这项不足。

除了发现了脑回肥厚的关键基因和其运作机制,研究人员还发现了这种病症的变异版本。典型的脑回肥厚或者前脑或者后脑区平滑,即没有大脑表面的褶皱特征。在三个家族中,研究人员发现了一种前后脑区都平滑的表型。“事实上,正是这种特殊的表型引领我们找到了这个新基因。”

研究小组成员包括来自美国、中东、印度和欧洲的其他研究人员,他们将进一步探讨该基因单拷贝突变对癫痫、自闭症和精神分裂症等疾病的影响。


原文检索:Biallelic loss of human CTNNA2, encoding αN-catenin, leads to ARP2/3 complex overactivity and disordered cortical neuronal migration

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